芬太尼，一个在中国极少有人听说过的名词，却在去年年底中美元首会晤中出镜，其受美方关注之程度，丝毫不逊于贸易战、发展战略、朝鲜半岛等问题。中方在会晤中承诺将“对芬太尼类物质进行整类列管，并启动有关法规的调整工作”。上周一（4月1日），中国兑现宣布将“把强效鸦片类药物芬太尼的所有变异列入受管制品种目录”，从5月1日起，所有芬太尼相关的物质都将纳入毒品管制范畴。那么，芬太尼究竟厉害在何处？鸦片类物质是怎样致人死亡的呢？
撰文 | 王萍（宾西法尼亚大学医院临床化学及中心实验室主任）
去年年底到最近，蹭着中美贸易谈判的热度，芬太尼颇有一跃成为网红之趋势。对国内的朋友们来说，可能这不是个耳熟能详的词，但在美国，芬太尼和它所属的鸦片类药物，确实对美国民众和社会造成了巨大影响，从特朗普政府宣布向滥用药物和鸦片危机宣战可以看出，这事儿已经上升到了流行时疫高度，和艾滋病、埃博拉这样让人闻之色变的传染病等同起来。可以说，它的危害也确实有过之而无不及。据统计，全美有1100多万人滥用处方鸦片类药物，47000多人死于过量使用鸦片类药物，2017年死于药物过量的美国人比死于车祸的还多。咱们这儿不讨论芬太尼来源于哪个国家，只针对药物本身，从药理毒理和检验医学的角度，谈谈这一类化学物质。
美国著名歌手Prince就是因过量使用芬太尼死亡。（图片来源于网络）
芬太尼属于鸦片这一大类，药理和毒理作用都基于它和脑内鸦片受体的结合。确实，和咱们熟悉的鸦片战争里的鸦片是一家的 （嗯，说到这儿怎么有点儿风水轮流转的意思？）， 不过一百多年前的鸦片还是从罂粟中粗粗提炼而来，和今天化工技术高度发达后合成的鸦片类物质从纯度和效用上都不可同日而语。
常见的鸦片类物质包括自然界存在的止痛药吗啡、可待因，半人工合成的止痛药羟考酮（奥施康定）、 氢可酮（维柯汀）、毒品海洛因和人工合成的止痛药芬太尼等。这些物质之间有些化学结构非常相似，在人体内经过代谢过程可以互相转换或者共有相同的代谢物，这也增加了检验的难度：从人体样本中找到和分辨它们在一些临床案例中不是那么容易。它们在中枢神经系统中和鸦片受体结合，通过信号传导增加神经递质多巴胺的释放。鸦片受体普遍存在于脑中和疼痛感受相关的区域，也存在于和报偿感受相关的区域，这解释了为什么人在使用鸦片类物质后会有愉快满足的感受。不止是人类，动物也有类似行为。给小鼠注射海洛因，当海洛因进入大脑后一段时间后，小鼠会自行踩动注射装置，接受新的注射。所以药物成瘾研究广泛使用动物模型。你可以观察各种剂量下的动物行为，也可以研究动物脑组织中的药物含量，但你没法在人身上做相同的实验吧？
疼痛评估量表（来源：wikipedia）
芬太尼最初于1959年被杨森药厂合成出来作为强力医学止痛剂，原因是有些病痛（比如癌症晚期病人的疼痛）用吗啡等控制不够，需要更强的止痛剂，最开始作为静脉注射止痛剂，可以快速起到效果，后来90年代出现了皮肤贴剂，可以用来缓解长期慢性疼痛，这两种形式目前都仍然应用在医学上。
20世纪90年代初至21世纪初，美国医学界提出，要高度重视、控制病人的疼痛，把疼痛作为除了血压、心率、呼吸和体温以外的第五个生命特征。也就是说，护士需要每天询问和记录病人的疼痛程度（大家可能看到过用脸部表情表示的0-10的疼痛指数表吧，那可是专利产品），医生需要尽量控制疼痛，让病人少感受疼痛，否则医院报销不保（这是政府和保险公司常用的手法：用医疗费用的报销来规范行医准则）， 还有被病人起诉的风险。 同时期生产鸦片类止痛剂的药厂们也纷纷拍胸脯保证说，鸦片类止痛剂绝对不会上瘾（有点大力神丸的意思）！在这个潮流之下，医生们给各种情况下可能有疼痛的病人 （比如外伤、肌肉损伤、 癌症、外科手术、自然生产等等）大量开了各种鸦片类止痛剂，同时药厂们也赚得盆满钵满。1997到2002年之间，奥施康定的处方量从67万剧增到6百多万。2012年美国总鸦片类药物消耗量达到165,525公斤。
如此大量的使用，却没有严格的临床试验数据能证明鸦片类药物的长期安全性和有效性。 相当长时间之后，医学和科学界才发现使用这些止痛药物与后来成瘾直接相关，使用时间越长，剂量越大，越易成瘾。有些怀孕的母亲还继续使用成瘾药物，导致新生儿出现戒断症状，对长期生长发育也可能有负面影响。可以说，到今天这地步，监管机构、医疗界、药厂都负有责任。政府和各医疗机构现在严控止痛药的处方，采用联网数据库管理方式控制单个病人能取得的止痛药量，甚至处罚开药过多的医生。生产奥施康定的普渡药厂 （Purdue Pharma）最近也面临破产，原因是大量个人和政府的诉讼指责药厂在推销奥施康定时使用了欺骗性营销手段，隐瞒了这些药物的长期成瘾副作用，这和90年代末美国烟草行业面临的大量诉讼有些类似。
芬太尼的滥用情况则有所不同。研究表明，大部分被滥用的芬太尼来源于非法合成，而不是医疗机构。芬太尼本身的合成原料非常便宜，而且效用是吗啡的100倍，海洛因的80倍，所以制毒者会在一些海洛因和其他毒品中掺杂芬太尼，以加强效果。从违法来源购买海洛因的使用者并不知道这点，所以按吸食或注射的通常剂量使用，容易引起过量，导致呼吸和神经系统衰竭，如果不加以急救，给予适当的解毒剂，很容易造成呼吸衰竭死亡。全美各地的数据表明，芬太尼已大幅超越海洛因，成为致死最多的鸦片药物。比如，著名歌手Prince就是在使用了参杂芬太尼的维柯汀后过量死亡。
海洛因、芬太尼的致死剂量比较。（来源：http://www.twoeggz.com/news/12434143.html）
芬太尼的解毒剂和其他鸦片类药物一样，都是纳洛酮—— 一种鸦片受体阻断剂，可以注射也可用鼻腔喷雾形式，可以在几分钟内迅速缓解芬太尼引起的呼吸抑制症状，可以说是救命药物，所以近年来美国大力推广纳洛酮的可得性，虽然是处方药物，在各药店都有长期有效处方，可以让成瘾高危人群或亲属甚至路人甲都很容易地拿到药。美国路边的广告牌甚至鼓励见到疑似药物过量的路人，任何非专业人士都可以施以纳洛酮，救人一命。值得注意的是，虽然纳洛酮相对安全，给芬太尼使用者使用后可能会出现比较痛苦的戒断症状，需要较专业的医护支持。另外用做鸦片类药物长期戒毒治疗的还有美沙酮和丁丙诺啡，但同时本身也都容易成为滥用药物。
那么如果疑似药物过量不省人事的病人被送进急诊室，怎么判断是否/哪种药物过量呢？除了查看体征和临床症状以外，就得靠检验结果来判断。一般来说，血液检查在这种情况下用处不大，因为一些药物比如海洛因在血液中会很快被分解，而尿液则可以记录较长时间——一般几天至一个星期——的药物服用情况。即时筛检或者高通量的快速筛检可以检测尿液中是否存在鸦片类物质或它们代谢物，但是一般不能分辨具体是哪一种鸦片类物质 （比如海洛因和吗啡就无法分辨）。筛检阳性后，需要进一步用气相或液相色谱偶联质谱，才能更准确地识别、判断是哪一个药物。芬太尼一般要到质谱这一步才能得到准确认定，但是一般这时候距病人进急诊室已经好久了，而芬太尼过量在很短的几分钟内就可能引起呼吸停顿或由此引起的器官损伤，所以不能等到确凿结果再治疗。
美剧《绝命毒师》，图片来源于网络
芬太尼的麻烦之处还在于其违法来源们有很强的化工制造能力（参照美剧《绝命毒师》（Breaking Bad））， “与时俱进”地不断合成出各种衍生物，跟葫芦娃一样，一个比一个强悍，成瘾性越来越强，而实验室检测手段却很难跟上，所以对这一类所有衍生物的强管制，不只限于芬太尼本身，也是最近中国宣布把芬太尼的所有变异列入受管制目录的原因。
王 萍
现于宾西法尼亚大学病理检验系任教，任宾西法尼亚大学医院临床化学及中心实验室主任，致力于临床实践，研发和产业转化最新的疾病诊断预后方法。
参考文献
1. National Institute on Drug Abuse website: https://www.drugabuse.gov/drugs-abuse/opioids/opioid-overdose-crisis
2. US Department of Health and Human Services website: https://www.hhs.gov/opioids/about-the-epidemic/index.html
3. Jones MR. et al. A Brief History of the Opioid Epidemic and Strategies for Pain Medicine. Pain Therapy 2018 Jun; 7(1): 13–21
4. deShazo R. et al. Backstories on the US Opioid Epidemic Good Intentions Gone Bad, an Industry Gone Rogue and Watch Dogs Gone to Sleep. The American Journal of Medicine 2018 Jun;131(6):595-601.
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